অন্ত্র যখন ইমিউন আক্রমণের বিরুদ্ধে তার প্রাকৃতিক হরমোনের প্রতিরক্ষা হারায় তখন কী ঘটে এবং বিদ্যমান ওষুধগুলি কি অন্ত্রের আস্তরণ রক্ষার জন্য একটি নতুন পদ্ধতির প্রস্তাব দিতে পারে?
অধ্যয়ন: অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত গ্লুকাগন-জাতীয় পেপটাইডগুলি টি কোষ-প্ররোচিত অন্ত্রের আঘাতকে কমিয়ে দেয়। ইমেজ ক্রেডিট: ডিআরএমইকে / শাটারস্টক
জার্নালে প্রকাশিত একটি সাম্প্রতিক গবেষণা কোষ রিপোর্ট মেডিসিন অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত গ্লুকাগন-সদৃশ পেপটাইডগুলি কীভাবে সক্রিয় টি কোষ দ্বারা প্ররোচিত অন্ত্রের ক্ষতিকে প্রভাবিত করে তা তদন্ত করে। ইঁদুরের মধ্যে, গ্লুকাগনের মতো পেপটাইড-১ এবং পেপটাইড-২ রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে সংকেত দেওয়া (GLP-1R এবং GLP-2R) এই ক্ষতি সীমাবদ্ধ করতে সাহায্য করেছে। অন্ত্রে প্রোগ্লুকাগন এক্সপ্রেশনের অভাব থাকা ইঁদুরগুলি আঘাতের জন্য বেশি সংবেদনশীল ছিল। Semaglutide এবং teduglutide, যা যথাক্রমে GLP-1R এবং GLP-2R সক্রিয় করে, CD3ε-টার্গেটিং অ্যান্টিবডি দ্বারা সৃষ্ট অন্ত্রের ক্ষতি হ্রাস করে। এই ফলাফল অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত যে প্রস্তাব জিএলপি হরমোনগুলি তীব্র প্রদাহের সময় অন্ত্রকে রক্ষা করতে সাহায্য করতে পারে।
অন্ত্রের বিশেষায়িত এল কোষগুলি জিএলপি হরমোন নিঃসরণ করে, যা বিভিন্ন কাজ করে। যখন জিএলপি-১ রক্তের গ্লুকোজ এবং ক্ষুধা নিয়ন্ত্রণে সাহায্য করে, GLP-2 পুষ্টির শোষণ, অন্ত্রের আস্তরণের বৃদ্ধি, বাধা অখণ্ডতা এবং রক্ত প্রবাহ সমর্থন করে। প্রাণী গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে এই রিসেপ্টরগুলির অ্যাগোনিস্টদের সাথে চিকিত্সা অন্ত্রের ক্ষতি হ্রাস করতে পারে, তাদের সম্ভাব্য প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবগুলির আরও তদন্তের জন্য প্ররোচিত করে।
অধ্যয়ন সম্পর্কে
বর্তমান গবেষণায়, গবেষকরা পরীক্ষা করেছেন যে জিএলপি হরমোন রিসেপ্টর সক্রিয় করা ইঁদুরের টি সেল-প্ররোচিত ক্ষতি থেকে অন্ত্রকে রক্ষা করতে সাহায্য করতে পারে কিনা।
অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত গ্লুকাগন-সদৃশ পেপটাইডের ভূমিকা পরীক্ষা করার জন্য, গবেষকরা GLP-1R বা GLP-2R অনুপস্থিত ইঁদুর ব্যবহার করেছিলেন, পাশাপাশি অন্ত্র থেকে বেছে নেওয়া প্রোগ্লুকাগন এক্সপ্রেশন সহ প্রাণীদের (জিসিজিঅন্ত্র—/-)। পরীক্ষায় 12 থেকে 16 সপ্তাহ বয়সী পুরুষ ইঁদুর ব্যবহার করা হয়েছিল। এই রিসেপ্টরগুলিকে সক্রিয় করা অন্ত্রের আঘাত সীমিত করতে পারে কিনা তা নির্ধারণ করতে তারা 2.5 μg/kg এ সেমাগ্লুটাইড এবং 40 μg/kg এ টেডগ্লুটাইড পরীক্ষা করেছে। পৃথক ইমিউন-সেল পরীক্ষায় 10 μg/কেজি উচ্চতর সেমাগ্লুটাইড ডোজ ব্যবহার করা হয়েছে। 16S রাইবোসোমাল আরএনএ শ্যানন এবং সিম্পসন সূচকগুলি ব্যবহার করে আলফা বৈচিত্র্যের মূল্যায়ন এবং Chao1 ব্যবহার করে অনুমান করা মাইক্রোবিয়াল সমৃদ্ধির সাথে ফিকাল মাইক্রোবায়োমে বৈশিষ্ট্যযুক্ত পরিবর্তনগুলি সিকোয়েন্সিং।
অ্যান্টি-সিডি 3 চিকিত্সার পরে, মেসেন্টেরিক লিম্ফ নোড থেকে অনাক্রম্য কোষগুলি (এমএলএন), ছোট অন্ত্রের ল্যামিনা প্রোপ্রিয়া (এলপি), এবং প্লীহা প্রবাহ সাইটোমেট্রি দ্বারা পরীক্ষা করা হয়েছিল। দলও পরিমাপ করেছে mRNA অন্ত্রের স্টেম সেল মার্কার olfactomedin 4 (Olfm4) এবং লিউসিন-সমৃদ্ধ পুনরাবৃত্তি-ধারণকারী জি প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টর 5 (এলজিআর৫) অন্যান্য পরিমাপের মধ্যে লিপোক্যালিন 2 অন্তর্ভুক্ত রয়েছে (এনগাল), প্যানেথ সেল মার্কার লাইসোজাইম 1 (Lyz1) এবং ডিফেনসিন আলফা 5 (Defa5), এবং প্রদাহজনক সাইটোকাইনস। গবেষকরা অন্ত্রের ক্ষতির মূল্যায়ন করতে ক্রিপ্টের ঘনত্ব এবং প্যানেথ কোষের ক্ষতিও পরীক্ষা করেছেন।
ফলাফল এবং আলোচনা
টি সেল-প্ররোচিত অন্ত্রের ক্ষতি বৃদ্ধি পেয়েছে Glp1r—/-, Glp2r−/-, এবং জিসিজিঅন্ত্র-/- প্রাণী, কিন্তু অস্বাভাবিকতা মডেল জুড়ে ভিন্ন। GLP-1R এর ঘাটতি নিয়ন্ত্রণের তুলনায় ক্রিপ্টের ক্ষতি না বাড়িয়ে প্রদাহ এবং হিস্টোলজিক্যাল ক্ষতি বাড়িয়েছে। GLP-2R এর ঘাটতি ভিলাসের উচ্চতা এবং ক্রিপ্ট কোষের বিস্তার হ্রাস করে এবং ছোট-অন্ত্রের ওজন বা দৈর্ঘ্য না কমিয়ে প্যানেথ কোষের ক্ষতি বৃদ্ধি করে। অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগনের অভাব থাকা ইঁদুরগুলি বৃহত্তর অন্ত্রের ব্যাপ্তিযোগ্যতা, আরও ব্যাপক ক্রিপ্ট ক্ষতি এবং ছোট-অন্ত্রের ওজন হ্রাস করে। ইঁদুরের মধ্যে GLP-1 রিসেপ্টর নেই (Glp1r−/-), গবেষকরা উচ্চতর ileal lipocalin 2 (এনগাল) জিনের প্রকাশ এবং সিএক্সসি মোটিফ কেমোকাইন লিগ্যান্ডের ঘনত্ব 1 (CXCL1), IL-1βএবং IL-6. নিউট্রোফিল ইলাস্টেসের সংখ্যা (না– পজিটিভ কোষগুলিও উন্নত ছিল। তুলনা করে, Niemann-Pick C1-এর মত 1 (Npc1l1), অন্ত্রের ফ্যাটি অ্যাসিড-বাইন্ডিং প্রোটিন 2 (Fabp2), এবং আইলেট থেকে প্রাপ্ত প্রোটিন 3 গামা (Reg3g) মধ্যে হ্রাস করা হয়েছিল Glp1r-/- প্রাণী। একসাথে, এই ফলাফলগুলি এই প্রাণীদের মধ্যে একটি উচ্চতর প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়ার পরামর্শ দেয়।
প্রোগ্লুকাগন-ঘাটতি ইঁদুরগুলিতে GLP-1 মাত্রা যথেষ্ট কম ছিল। এই প্রাণীদের মধ্যে, CXCL2 অভিব্যক্তি বৃদ্ধি, যখন অন্ত্রের ভিলি ছোট ছিল। গবেষকরা নিম্ন ileal mRNA মাত্রাও সনাক্ত করেছেন Slc10a2, Olfm4এবং এলজিআর৫. ফলাফলগুলি বিলম্বিত শরীরের ওজনের সাথে ছিল (BW) অ্যান্টি-CD3 চ্যালেঞ্জ অনুসরণ করে পুনরুদ্ধার। অ্যান্টি-CD3 চিকিত্সা উভয় জিনোটাইপগুলিতে মাইক্রোবিয়াল সমৃদ্ধি হ্রাস করেছে, যখন শ্যানন এবং সিম্পসন সূচকগুলি নিয়ন্ত্রণের তুলনায় অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগন-ঘাটতি ইঁদুরগুলিতে কম বৈচিত্র্য নির্দেশ করে। টি সেল সক্রিয়করণের পরে, ভেরুকোমাইক্রোবায়োটা এবং প্রোটিওব্যাকটেরিয়া অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটার একটি বৃহত্তর অংশ তৈরি করে, যেখানে ফার্মিকউটস উভয় জিনোটাইপ কম প্রচুর হয়ে ওঠে. অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগনের ঘাটতির পরিবর্তে টি কোষ সক্রিয়করণ, মাইক্রোবিয়াল গঠনের বেশিরভাগ পরিবর্তনের জন্য দায়ী।
সিস্টেমিক টি সেল অ্যাক্টিভেশন প্ররোচিত অন্ত্রের GLP-1 এবং GLP-2 নিঃসরণ, এবং অন্তঃসত্ত্বা GLP-1R/GLP-2R সংকেত টি কোষ-প্ররোচিত অন্ত্রের আঘাতের বিরুদ্ধে সুরক্ষিত। সেমাগ্লুটাইড বা টেডগ্লুটাইডের সাথে চিকিত্সা অ্যান্টি-সিডি 3-প্ররোচিত অন্ত্রের আঘাত হ্রাস করে, সংমিশ্রণ চিকিত্সার সাথে প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবও দেখা যায়।
Teduglutide আংশিকভাবে ছোট-অন্ত্রের ওজন-থেকে-দৈর্ঘ্যের অনুপাত পুনরুদ্ধার করেছে, অন্ত্রের সাইটোকাইনের মাত্রা এবং নিউট্রোফিল অনুপ্রবেশ হ্রাস করেছে, এবং টিস্যুর ক্ষতি কম করেছে, কিন্তু অন্ত্রের ব্যাপ্তিযোগ্যতার পরিমাপিত সূচকগুলির উন্নতি করেনি। সেমাগ্লুটাইড রক্তে সাইটোকাইনের ঘনত্ব কমিয়েছে এবং ইঁদুরের প্যানেথ কোষ-সম্পর্কিত জিনের অভিব্যক্তি বাড়িয়েছে, অ্যান্টি-CD3ε অ্যান্টিবডি চিকিত্সার পরে অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগন এক্সপ্রেশনের নির্বাচনী অপসারণের সাথে। কম্বিনেশন থেরাপি পদ্ধতিগত প্রদাহজনক মার্কার কমিয়েছে, ইলিয়াল ক্রিপ্টের ঘনত্ব পুনরুদ্ধার করেছে এবং হিস্টোলজিক্যাল ক্ষতি কমিয়েছে। যদিও উভয় ওষুধই প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব দেখিয়েছিল, তবে ফলাফলগুলি এগুলিকে একত্রিত করা শুধুমাত্র চিকিত্সার জন্য অতিরিক্ত সুবিধা দেয় কিনা তা প্রতিষ্ঠিত হয়নি।
সেমাগ্লুটাইড মৌখিক গ্লুকোজ সহনশীলতা পরীক্ষার সময় রক্তের গ্লুকোজ ভ্রমণকেও হ্রাস করেছে (ওজিটিটি) এবং প্যানেথ কোষ এবং অন্ত্রের এপিথেলিয়াল কার্যকলাপের সাথে যুক্ত জিনের অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করে। প্যানেথ কোষ-সম্পর্কিত জিনের অভিব্যক্তি প্রোগ্লুকাগন-ঘাটতি ইঁদুরের মধ্যে বেড়েছে, যখন Fgfbp1 নিয়ন্ত্রণে আরও স্পষ্টভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে এবং Fabp2 শুধুমাত্র নিয়ন্ত্রণ বৃদ্ধি. কম্বিনেশন থেরাপি বেড়েছে দেখুন এবং যেমন 1 জিনের অভিব্যক্তি।
ফ্লো সাইটোমেট্রিতে অ্যান্টি-CD3 চিকিত্সার পরে অন্ত্রের LP এবং MLN-তে ব্যাপকভাবে অপরিবর্তিত ইমিউন কোষের অনুপাত পাওয়া যায়, যখন অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগনের অভাব ইঁদুরের মধ্যে প্ল্যানিক টি কোষের অনুপাত কম ছিল। Semaglutide এবং teduglutide ইমিউন কোষের উপসেট অনুপাতের কিছু পরিবর্তন ঘটায়।
কোলাইটিস এবং মিউকোসাইটিসের মডেলগুলি ব্যবহার করে পূর্ববর্তী গবেষণায় রিপোর্ট করা হয়েছে যে GLP-1R অ্যাগোনিস্টগুলি অন্ত্রের প্রদাহ কমাতে সাহায্য করতে পারে এবং ব্রুনারের গ্রন্থি দ্বারা শ্লেষ্মা উৎপাদনকে উদ্দীপিত করতে পারে। GLP-2, ইতিমধ্যে, কোষের বৃদ্ধির প্রচার করে এবং কোষের মৃত্যু সীমিত করে অন্ত্রের আস্তরণকে সমর্থন করে। প্রাণীর গবেষণায় আরও পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে GLP-2R এর অভাব থাকা ইঁদুরগুলি প্যানেথ কোষের কর্মহীনতা এবং এন্টারাইটিস হওয়ার প্রবণতা বেশি। এই প্রভাবগুলির বাইরে, GLP-2 গ্রুপ 2 সহজাত লিম্ফয়েড কোষকে প্রভাবিত করতে পারে, যখন GLP-1 ক্রিপ্ট ফিশনের মাধ্যমে অন্ত্রের বৃদ্ধিকে উত্সাহিত করতে পারে। এই ক্রিয়াগুলি অন্ত্রের আঘাতের ধরণের সাথে পরিবর্তিত হতে পারে।
উপসংহার
ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে অন্তঃসত্ত্বা GLP-1R এবং GLP-2R সংকেত টি কোষ-প্ররোচিত মিউকোসাল ক্ষতি থেকে রক্ষা করে, যখন এই রিসেপ্টরগুলির ফার্মাকোলজিক্যাল সক্রিয়করণ অন্ত্রের আঘাত কমাতে পারে। অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগন এক্সপ্রেশনের ক্ষতি ইঁদুরের টি সেল এন্টারোপ্যাথিতে সংবেদনশীলতা বাড়িয়ে দেয়।
পরীক্ষাগুলি সংক্ষিপ্ত ছিল এবং তীব্র অন্ত্রের আঘাতের সাথে অল্প বয়স্ক পুরুষ ইঁদুর জড়িত ছিল, তাই উপকারগুলি এখনও মানুষের রোগের ক্ষেত্রে প্রযোজ্য বলে ধরে নেওয়া যায় না। অন্ত্রের প্রোগ্লুকাগন অপসারণ অন্যান্য সম্পর্কিত পেপটাইডগুলিও হ্রাস করে, যা ফলাফলগুলিতে অবদান রাখতে পারে।
ভবিষ্যতের গবেষণায়, গবেষকরা তদন্ত করতে পারেন যে GLP-1R অ্যাগোনিস্টের কম ডোজ বা সম্মিলিত GLP-1R এবং GLP-2R অ্যাগোনিজম যথেষ্ট ওজন হ্রাস না করে ইমিউন-মধ্যস্থ অন্ত্রের আঘাত কমাতে পারে কিনা। গবেষকরা গ্লিসেন্টিন এবং অক্সিনটোমোডুলিন সহ অন্যান্য গ্লুকাগন থেকে প্রাপ্ত পেপটাইডের ভূমিকাও পরীক্ষা করতে পারেন এবং ডায়াবেটিস বা স্থূলতা সহ ইঁদুরের দীর্ঘ চিকিত্সা পদ্ধতি এবং বিভিন্ন অ্যাগোনিস্ট ডোজ মূল্যায়ন করতে পারেন।
সূত্র:
জার্নাল রেফারেন্স:
